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    本期介紹來(lái)自斯坦福大學(xué)研究人員的研究成果，發(fā)表在2025年3月期的Nature雜志，題目為“Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease”，通訊作者之一是Carolyn Bertozzi 教授（2022年諾貝爾化學(xué)獎得主）。血腦屏障（BBB）可保護大腦免受血液循環(huán)中的有害物質(zhì)影響，而腦內皮多糖包被層（Glycocalyx）是一層覆蓋在BBB腔的富糖的網(wǎng)狀結構，主要由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂組成。作為BBB結構的關(guān)鍵組分，人們對多糖包被層的組成以及其在病理狀態(tài)下對BBB的功能影響卻知之甚少。這篇工作中，作者發(fā)現腦內皮多糖包被在衰老和神經(jīng)退行性疾病發(fā)生時(shí)出現高度失調，并揭示了一類(lèi)此前未被充分探索的O-糖基化蛋白（即粘蛋白域糖蛋白）在BBB中的重要功能。

傳統的透射電子顯微鏡無(wú)法觀(guān)察到BBB多糖包被層，但加入硝酸鑭等陽(yáng)離子金屬染色劑處理后，即可在血管腔內發(fā)現大量的糖層。作者觀(guān)察到，
與年輕小鼠相比，年老小鼠多糖包被層厚度和面積明顯減少。對小鼠的腦內皮細胞的轉錄組分析表明，年老小鼠腦內皮細胞中粘蛋白O型-糖生物
合成（mucin-type O-glycan biosynthesis）的基因出現明顯下調。

為了評估粘蛋白域糖蛋白對腦內皮細胞多糖包被層的貢獻，作者使用了一個(gè)先前被開(kāi)發(fā)為粘蛋白選擇性染色試劑的熒光偶聯(lián)蛋白StcE(E447D)-AF647，通過(guò)心內灌注法標記管腔側的粘蛋白域糖蛋白。作者發(fā)現，年老小鼠的管腔粘蛋白域糖蛋白染色較弱，且更不均勻。并且這種StcE(E447D)-AF647信號隨年齡增大而減少的現象是大腦特有的。

作者進(jìn)一步利用蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗表明，導致隨著(zhù)年齡增長(cháng)而粘蛋白域糖蛋白染色的喪失的原因可能是粘蛋白O型-糖生物合成酶的下調。作者還
通過(guò)染色法證實(shí)，與年齡相當的對照組相比，阿爾茨海默病患者大腦微血管中的C1GALT1（一個(gè)粘蛋白O型-糖生物合成酶）和粘蛋白域糖蛋白
水平有所下降。結合已發(fā)表的神經(jīng)退行性疾病轉錄組數據，作者認為粘蛋白O型-糖基化的下調可能是一種保守的神經(jīng)退行性疾病中出現BBB功能
障礙的糖基化特征。

作者進(jìn)一步發(fā)現，通過(guò)AAV載體敲低小鼠腦內皮的粘蛋白O型-糖生物合成酶（C1GALT1 與 B3GNT3）會(huì )造成BBB滲漏以及腦出血，而過(guò)表達相關(guān)的酶則（C1GALT1 與 B3GNT3）會(huì )逆轉老年小鼠的BBB滲漏、改善腦穩態(tài)，并提升小鼠的記憶和學(xué)習能力。

總之，作者發(fā)現腦內皮多糖包被失調是導致老齡化和神經(jīng)退行性疾病中BBB功能障礙的一種分子機制，并開(kāi)創(chuàng )性地揭示了腦內皮粘蛋白O型-糖基化的下降會(huì )導致BBB通透性增加和腦出血的易感性。這些結果表明，恢復腦內皮多糖包被可能是治療BBB破壞相關(guān)疾病的有效途徑。

全文鏈接：
Shi, S.M., Suh, R.J., Shon, D.J. et al. Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease. Nature 639, 985–994 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08589-9